La colección de imágenes que se muestran a continuación son fruto del trabajo de estudiantes del Grado en Biomedicina Básica y Experimental de la Universidad de Sevilla en el curso académico 2023-2024, durante su investigación sobre el tema «Terapia génica en Inmunodeficiencias» que se ha realizado para la asignatura de Inmunología de 2º de grado.

Figura 1: Mapa conceptual que muestra los diferentes tipos de terapia génica atendiendo a tres aspectos: según la célula diana puede ir dirigida a células somáticas, germinales (los cambios se heredarían en la descendencia) y fetales (objetivo de futuro). Según cómo se aplique se puede dar in vivo, ex vivo o in situ; mientras que según el vector que se utilice, este puede ser viral (si el gen curativo va inserto en el genoma de un virus) o no viral (si el gen se asocia a otras estructuras biológicas como péptidos o capas lipídicas). Creación propia.

 

Figura 2: Imagen que muestra las diferencias de terapia génica in vivo (donde el vector con el gen de interés se inyecta vía intravenosa al paciente, y de ahí viaja a su célula diana) y ex vivo (se extraen células del paciente que se modifican genéticamente con el vector en el laboratorio y luego se reinsertan en el paciente). Tomada del instituto de Biotecnología ULN

 

Figura 3: Tabla que muestra los vectores virales más empleados para terapias génicas junto con sus principales características. Las características de un vector u otro serán óptimas en función de la diana de la terapia. Pese a que podemos ver que los virus adenoasociados son los que a priori tienen menos inconvenientes, estos solo van a poder contener insertos menores a 5Kb, por lo que estos no serán aptos cuando nuestro gen terapéutico sea de un tamaño mayor a este, restringiendo su uso.  Fuente: wikipedia

 

Figura 4: Esquema de los tipos de vectores y el proceso de obtención. Los vectores se clasifican en dos grandes grupos: virales y no virales. Los primeros derivan de virus modificados para eliminar sus características patológicas, de modo que se aprovecha su capacidad natural de introducir material genético en las células, optimizada por la evolución. Por otro lado, los vectores no virales se diseñan de manera sintética, partiendo de estructuras simples y conocidas, para crear sistemas artificiales que permitan el transporte efectivo de genes en el interior de las células. Fuente: Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria

 

Figura 5: Esquemas y animaciones de elaboración propia e imágenes del genoma de los vectores de: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33403354/. Esta figura muestra cómo los vectores que mejores resultados han demostrado en terapia génica para inmunodeficiencias son los retrovirus. Primero se optó por gammaretrovirus, que ofreció desventajas como el posible desarrollo de leucemia el insertarse cerca de protooncogenes y tener fuertes promotores, por lo que luego se optó por vectores autoinactivantes (se les sustituye el LTR por un promotor endógeno) y en concreto lentivirus, que ofrecen una inserción más segura al hacerlo de forma aleatoria.

 

Figura 6: Resumen de la terapia génica para diferentes inmunodeficiencias combinadas severas (SCID). En la SCID-ADA, caracterizada por la ausencia de la enzima ADA, ha mostrado éxito con vectores SIN-LV y promotores virales potentes sin efectos adversos. La SCID-X1, causada por mutaciones en el gen IL2RG, presenta riesgo de leucemia debido a la activación de protooncogenes, pero los vectores SIN-γRV han sido prometedores sin eventos adversos graves. En la SCID-WAS, la integración del transgén ha conducido a leucemogénesis, pero SIN-LV logrando números normales de células T y NK. Las deficiencias de Artemis y RAG han conseguido revertirse con vectores SIN-LV. En la inmunodeficiencia combinada granulomatosa crónica (CGD), debido a mutaciones en la NADPH oxidasa, muestra expansión clonal y síndrome displásico; no obstante estudios con SIN-LV con promotores mieloides están en marcha. SIN-LV (vector lentiviral auto-inactivante).

 

Figura 7: Comparación entre los fracasos y éxitos en el uso de vectores retrovirales en terapia génica. A la izquierda: los primeros vectores γRV (gamma retrovirales) mostraron problemas debido a las repeticiones terminales largas (LTR) intactas que contienen potenciadores y promotores virales, resultando en sobreexpresión de genes cercanos y riesgos oncogénicos. A la derecha: los vectores autoinactivantes, tanto gamma (SIN γRV) como lentivirales (SIN-LV) mejoran la seguridad mediante la eliminación de potenciadores en las regiones LTR, favoreciendo la inserción genómica aleatoria y no en regiones potencialmente oncogénicas.

 

Figura 8: Se observa el receptor trimérico (forma activa) de la IL-2 destacándose la cadena gamma común, que forma parte de receptores de otras IL además de la 2. El gen que codifica para dicha cadena, localizado en el cromosoma X, se encuentra mutado en niños con inmunodeficiencia combinada severa (X-SCID). Se plantean opciones de terapia génica con vectores virales para tratar la compleja enfermedad.

Figura 9: Tabla de los beneficios e inconvenientes del uso de la terapia génica en la actualidad para tratar enfermedades causadas por inmunodeficiencias. Entre ellas destacamos el reemplazo de tratamientos con dificultad para encontrar donantes compatibles como el trasplante de médula ósea y la presencia de posibles efectos adversos como el desarrollo de leucemias.

 

Figura 10: Resumen sobre las proyecciones y retos a medio/largo plazo en la terapia génica entre los que encontramos la mejora de la eficacia y la seguridad de estas tecnologías, el refinamiento de la técnica y el uso de nuevos vectores que abaraten la aplicación de la terapia y un mayor desarrollo en el campo de la terapia génica fetal que permita tratar este tipo de enfermedades antes del momento del parto, previniendo muchas secuelas que se pudieran producir en los primeros meses/años de vida.